21.08.2023: Das Pankreaskarzinom (Adenokarzinom des Pankreas, Pancreatic Ductal Adenocarcinoma – PDAC) ist eine der tödlichsten Krebserkrankungen. Eine von der Veterinärmedizinischen Universität Wien geleitete Forschungsgruppe mit Expert:innen aus Deutschland, Israel und Österreich entwickelte nun einen neuen, vielversprechenden Ansatz, der alle Liganden der ERBB-Rezeptoren blockiert und so die Tumorlast deutlich reduziert. Das in vivo getestete Verfahren und seine Ergebnisse wurden soeben in der renommierten Fachzeitschrift „Molecular Oncology“ veröffentlicht.

Neben seiner Tödlichkeit ist das Pankreaskarzinom auch eine der häufigsten Krebserkrankungen. Zudem gibt es bisher keine wirksamen Früherkennungsmaßnahmen, auch nicht bei Risikopersonen. Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs konnten bis dato die Sterblichkeit nur in einem sehr geringen Ausmaß senken. Ein vielversprechender neuer Behandlungsansatz erwies sich allerdings bereits in vitro als wirkungsvoll und wurde nun erfolgreich in vivo im Mausmodell getestet.

Molekularer Lockvogel zur umfassenden Rezeptorblockade

Ziel war – wie bereits im Labor mit Pankreaskrebszellen – die EGFR/ERBB-Rezeptorfamilie, die von einigen onkogenen Mechanismen bei der PDAC-Karzinogenese genutzt wird, zu inhibieren. „Um die Auswirkungen auf krankhafte Veränderungen des Pankreas zu untersuchen, haben wir versucht, alle ERBB-Liganden – Wachstumsfaktoren, die an einen Rezeptor binden können – gleichzeitig zu blockieren. Zu diesem Zweck haben wir mit TRAP-FC einen molekularen Lockvogel entwickelt. Dieser ist in der Lage, alle ERBB-Liganden einzufangen“, so Studienleiter und Letztautor Maik Dahlhoff, Leiter des Instituts für In-vivo und In-vitro-Modelle der Vetmeduni.

Geringere Zellproliferation und -migration und reduziertes Tumorwachstum

Als Nächstes generierten die Forscher:innen ein transgenes Mausmodell von TRAP-FC-Mäusen. Diese TRAP-FC-exprimierenden Mäuse zeigten eine deutliche Reduktion der Pankreasläsionen, eine verringerte RAS-Aktivität und eine reduzierte Aktivität der ERBB-Rezeptoren, mit Ausnahme von ERBB4, welcher überraschenderweise eine erhöhte Aktivität aufwies. Danach schalteten die Forscher:innen jeden einzelnen ERBB-Rezeptor in einer humanen Pankreaskarzinomzelllinie mittels CRISPR aus, um den Mechanismus des jeweiligen Rezeptors im Pankreaskarzinom analysieren zu können. Die Blockierung jedes Mitglieds der ERBB-Familie veränderte die Signalübertragung zu den anderen drei ERBB-Rezeptoren und verringerte die Zellproliferation, -migration und das Tumorwachstum.

Vielversprechender Ansatz zur Patient:innen-Behandlung

„Wir schließen daraus, dass die gleichzeitige Blockierung der gesamten ERBB-Rezeptorfamilie im Hinblick auf die Verringerung der Tumorlast der Bauchspeicheldrüse therapeutisch wirksamer sein sollte, als die individuelle Hemmung nur eines Rezeptors oder Liganden“, so Dahlhoff. Dies könnte laut den Wissenschafter:innen einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung von Pankreaskarzinomen darstellen.

 

Der Artikel „Trapping all ERBB ligands decreases pancreatic lesions in a murine model of pancreatic ductal adenocarcinoma“ von Kathrin Hedegger, Andreas Blutke, Theresa Hommel, Kerstin E. Auer, Nishanth B. Nataraj, Moshit Lindzen, Yosef Yarden und Maik Dahlhoff wurde in „Molecular Oncology“ veröffentlicht.  
 

Wissenschaftlicher Artikel