25.01.2021: Der von der Veterinärmedizinischen Universität Wien koordinierte Spezialforschungsbereich (SFB) "Chromatinlandschaften prägende Monarchien und Hierarchien" wurde in der letzten Kuratoriumssitzung des Wissenschaftsfonds (FWF) des Jahres 2020 um vier weitere Jahre verlängert. Die Forschungsgruppe um Mathias Müller, Leiter des Instituts für Tierzucht und Genetik an der Vetmeduni, setzt somit den in den letzten Jahren so erfolgreichen Weg fort. Ziel ist es, weitere Einblicke in die Rolle des JAK-STAT Signalwegs in der Entstehung und Behandlung von Infektionen, Entzündungen und Krebs zu gewinnen.
Der SFB ist eine vom FWF unterstützte Forschungsplattform, die die Forschungsaktivitäten eines Netzwerkes an ForscherInnen unterschiedlicher Universitäten und Institute bündelt. Gemeinsame Standards und Protokolle bieten einen erheblichen Mehrwert für alle Beteiligten. Die enge Zusammenarbeit von ExpertInnen in der Molekular-, Epi- und Tumorgenetik, der Pharmakologie, Bioinformatik sowie Intensivmedizin ist weltweit einzigartig.
Gemeinsam erforschen die ExpertInnen den zellulären JAK-STAT Signalweg und seinen Einfluss auf organ- und gewebsspezifische Chromatinaktivitäten, die für die Entstehung und die Heilung von Infektionen, Entzündungen und Krebserkrankungen charakteristisch sind. Am Institut für Tierzucht und Genetik der Vetmeduni finden die Arbeiten zu TYK2 und STAT1 in der Milz (Gruppe Mathias Müller und Birgit Strobl) sowie zu onkogenem STAT5 in T-Zell Blutkrebsformen (Gruppe Heidi Neubauer und Richard Moriggl) statt. Ein Teilprojekt zu onkogener Kooperation von CDK6 mit STAT3 und STAT5 (Gruppe Veronika Sexl und Barbara Maurer) wird am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Veterinärmedizinischen Universität Wien durchgeführt. Weiters sind die Max Perutz Labs der Universität Wien (Gruppe Thomas Decker und Matthias Farlik), die Medizinische Universität Wien (Gruppe Sylvia Knapp) und das Research Center for Molecular Medicine (CeMM, Gruppe Christoph Bock und Thomas Krausgruber) der Österreichische Akademie der Wissenschaften beteiligt.
Chromatin im Fokus der Wissenschaft
Das Chromatin ist ein eng gepackter Komplex aus DNA, Proteinen und RNA dessen 3D-Struktur – auch „Landschaft“ genannt – die Regulation von Genen und damit die Zellfunktionen bestimmt. Die sogenannte Chromatin-Umgestaltung (Remodellierung) wird durch biochemische Modifizierungen des Chromatins und der Proteine, die diese lesen, einbauen und wieder löschen können, reguliert. Diese Mechanismen bilden die Grundlage der Epigenetik.
Bei JAKs (Janus Kinasen) und STATs (signal transducers and activators of transcription) handelt es sich um zentrale Moleküle zur Signalübertragung, die eine schnelle zelluläre Spezialisierung und Kommunikation ermöglichen. JAKs und STATs übertragen Signale von der Zelloberfläche zum Zellkern und programmieren die Funktion der Zelle durch Veränderung der Chromatinstruktur sowie der Genexpression. JAKs oder STATs sind in vielen Krebsarten und immunologischen bzw. entzündlichen Erkrankungen dereguliert, z.B. durch Überaktivierung, Funktionsverlust oder genetische Veränderung. Dadurch entsteht ein einzigartiges und komplexes “Krankheits-Genom/Chromatin”.
Hierarchien und Monarchien bis dato unklar
Die an der Vetmeduni Vienna koordinierte Forschungsgruppe arbeitet seit mehreren Jahren daran, herauszufinden, wie diese differenziell aktivierten oder mutierten Proteine miteinander interagieren und dadurch Krankheiten verursachen. Die Chromatin-Landschaft ändert sich auch bei der Differenzierung und Spezialisierung von Zellen, z.B. bei der Erkennung und Eliminierung von Krankheitserregern oder Krebszellen oder bei Entzündungen. Epigenetische Mechanismen sind zudem für das zelluläre Gedächtnis und das Gleichgewicht der physiologischen Funktionen (Homöostase) verantwortlich. All diese Prozesse werden auch durch JAK-STAT Signalübertragung beeinflusst, wobei noch unklar ist, wie die verschiedenen Signale untereinander vernetzt sind. Insbesondere ist die Hierarchie der regulierenden Proteine noch nicht geklärt und es ist offen, wer der „Monarch“ – das Schlüsselprotein – bei der Umstrukturierung des Chromatins bzw. der Genregulation ist.
Forschungsarbeit ermöglicht neue Therapieansätze
Das SFB-Konsortium möchte die Landschaften des Chromatins in verschiedenen Zelltypen beschreiben und verstehen, wie sie durch JAKs und STATs – im gesunden und erkranktem Zustand – verändert werden. Das Verständnis der Dynamik und der Remodellierung des Chromatins wird es künftig ermöglichen, infektiöse oder entzündliche Krankheiten sowie Blutkrebs beim Menschen mit Krankheitsmodellen in genetisch veränderten Mäusen zu vergleichen und neue therapeutische Konzepte zu testen.
Alle Arbeiten erfüllen die ethischen Richtlinien und 3R Prinzipien bezüglich der Analyse von Proben aus PatientInnen und Experimenten an Tieren. Die interdisziplinäre Netzwerkexpertise basiert auf “next generation” Gesamtgenom- und Proteom-Technologien sowie einer starken bioinformatischen Kernkompetenz. Sieben international führende Forschungsgruppen mit Expertise in Bereichen der Epigenetik, Immunologie, Infektionsmedizin, Transgenetik, Onkologie, molekularer Pharmakologie und translationaler Medizin vereinen ihre Kräfte mit der Vision, die Ära der personalisierten Präzisionsmedizin und der vergleichenden Medizin weiterzuentwickeln. Dabei ermöglichen der hohe Vernetzungsgrad und die langjähre erfolgreiche Zusammenarbeit der Forschungseinrichtungen eine optimale Nutzung der Infrastrukturen und schaffen Synergien, die auch durch die Erfahrung und ausgezeichneten Kompetenzen der mitwirkenden ForscherInnen gewährleistet sind.
