01.03.2021: Wissenschafterinnen des Instituts für Medizinische Biochemie der Vetmeduni lieferten bereits in der Vergangenheit wichtige neue Erkenntnisse zur Entstehung der akuten myeloischen Leukämie (AML), und damit auch potenzielle Ansatzpunkte zur Behandlung dieser – noch immer mit einer sehr schlechten Prognose verbundenen – Krebserkrankung. In einer soeben in „Leukemia“ erschienenen Studie identifizierten Elizabeth Heyes und Florian Grebien (Institut für Medizinische Biochemie, Vetmeduni) nun mit MSI2 ein Protein, das als Behandlungsziel für neue Therapien dienen könnte: Wird MSI2 ausgeschaltet, verzögert dies in vivo den Beginn der Leukämie.

Trotz der jüngsten Fortschritte bei den Therapieoptionen ist die Gesamtprognose für die meisten AML-PatientInnen schlecht. Daher besteht ein dringender Bedarf an einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Leukämie-Entstehung und -Erhaltung, um neuartige Therapien zu entwickeln. 10 bis 15 % aller an AML erkrankten PatientInnen weisen Mutationen im CEBPA-Gen auf, das den Transkriptionsfaktor CCAAT/Enhancer-Bindungsprotein Alpha (C/EBPα) kodiert. Frameshifts im CEBPA-N-Terminus, die zur ausschließlichen Expression einer verkürzten p30-Isoform führen, stellen den häufigsten Typ von CEBPA-Mutationen bei AML dar. C/EBPα p30 interagiert mit der epigenetischen Maschinerie, aber es konnte bisher nicht eindeutig nachvollzogen werden, wie p30-induzierte Veränderungen Leukämie verursachen.

MSI2 überlebenswichtig für AML-Krebszellen

Die WissenschafterInnen der Veterinärmedizinischen Universität Wien stellten nun die Hypothese auf, dass kritische Effektorgene in CEBPA-mutierter AML von einer p30-vermittelten Dysregulation des Epigenoms abhängen. Um ihre Hypothese zu prüfen, kartierten sie p30-assoziierte regulatorische Elemente in einem myeloischen Vorläuferzellmodell für p30-getriebene AML. Begleitende p30-abhängige Veränderungen der Genexpression wurden mittels RNA-Sequenzierung gemessen.

„In einer integrativen Analyse konnten wir p30-abhängige regulatorische Elemente bestimmen. Die Expression von 33 Genen wurde direkt durch das C/EBPα p30-Onkoprotein gesteuert. Eine funktionelle Untersuchung durch CRISPR/Cas9-Screening identifizierte das RNA-bindende Protein MUSASHI-2 (MSI2) als einen kritischen Effektor von p30. AML-PatientInnen mit CEBPA-Mutationen exprimierten hohe MSI2-Spiegel, und MSI2 war für das Überleben von murinen und humanen AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen erforderlich“, so Studienerstautorin Elizabeth Heyes vom Institut für Medizinische Biochemie der Vetmeduni.

MSI2-Knockdown verzögert in menschlichen Zellen die Entstehung von AML

Wurde nun MSI2 in p30-getriebenen murinen AML-Zellen und in der CEBPA-mutierten menschlichen AML-Zelllinie KO-52 ausgeschaltet, verursachte dies einen Proliferationsstopp und eine terminale myeloide Differenzierung und verzögerte den Beginn der Leukämie in vivo. Zusammenfassend präsentiert die vorliegende, vom Europäischen Forschungsrat (ERC) im Rahmen des Forschungs- und Innovationsprogramms Horizon 2020 der Europäischen Union finanzierte Studie einen umfassenden Datensatz von p30-abhängigen Effekten auf die epigenetische Regulation und Genexpression und identifiziert MSI2 als einen Effektor des C/EBPα p30-Onkoproteins. Daher könnte MSI2 ein potenzielles neues Behandlungsziel bei PatientInnen mit CEBPA-mutierter AML darstellen.