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Wichtiger Aging-Mechanismus mit Fischmodell Nothobranchius furzeri entlarvt
27.07.2018: Nothobranchius furzeri, der afrikanische Killifisch, ist wegen seiner kurzen Lebensdauer, sich schnell manifestierender Alterserscheinungen und eines entschlüsselten Genoms ein perfekter Modellorganismus für die Erforschung von Alterungsprozessen. Forschende der Vetmeduni Vienna und Meduni Wien konnten dadurch zeigen, dass die für die Zellzyklusregulation wichtigen Histon-Deazetylasen bei alternden Fischen immer weniger produziert werden. Diesen Aging-Mechanismus bestätigte das Team parallel auch an Mäusen. Dass epigenetische und damit reversible Veränderungen identifiziert wurden, könnte ein Schlupfloch für die Entwicklung von Wirkstoffen sein.
Welche Mechanismen unserer Körperzellen uns altern lassen und wie man diesen entgegenwirken könnte, beschäftigt den Menschen seit langer Zeit. Speziell den Histon-Deazetylasen, HDACs, wird aufgrund ihrer Funktion in der Zellzyklusregulation eine wichtige Rolle im zellulären Alterungsprozess sowie bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen zugesprochen. Diese Zusammenhänge untersuchte nun ein Forschungsteam um Sabine Lagger von der Abteilung für Labortierpathologie der Vetmeduni Vienna in Kollaboration mit Gordin Zupkovitz und Oliver Pusch an der Meduni Wien und bestätigte einen eindeutigen Mechanismus am extrem kurzlebigen Killifisch von der Embryonal- bis in die letzte Lebensphase.
Zellzyklushemmer ersetzt positive Regulationsenzyme beim Altern
Der kurzlebige, türkise Prachtgrundkärpfling, auch Killifisch oder wissenschaftlich Nothobranchius furzeri genannt, ist seit einigen Jahren der aufstrebende Modellorganismus der Altersforschung und wird seit 2014 in der österreichweit einzigen Killifisch-Facility an der Meduni Wien erforscht. Seine kurze Lebensspanne von zirka vier Monaten ist dabei nicht das einzige Argument. Denn N. furzeri zeigt auch eindeutige Altershinweise wie Demenz und sein Genom ist vollständig entschlüsselt. Dieses „Gesamtpaket“ erlaubt es, zelluläre Vorgänge beim Altern quasi im Zeitraffer zu analysieren.
„Wir untersuchten die Expression der Histon-Deazetylasen, da diese Proteine oft in Zusammenhang mit Alterungsprozessen gebracht werden“, erklärt Lagger. Die HDACs sind in Vorgänge involviert, wie das Erbgut zu einem bestimmten Zeitpunkt ablesbar ist. Die DNA liegt in den Zellen nicht frei vor, sondern ist um komplexe Proteinstrukturen gewickelt. Es ist also in gewisser Weise strategisch verpackt. „Einige Stellen können etwa mit bestimmten chemischen Verbindungen so modifiziert sein, dass sie eben ablesbar sind oder nicht. Welche Stellen freigegeben sind und welche nicht, hängt von äußeren Faktoren, wie Umweltbedingungen oder Stress, oder körpereigenen Prozessen, wie dem Altern, ab“, so die Erstautorin.
Die Analysen des Teams zeigten, dass sich bei alternden Killifischen die Expressionszahl der HDACs stetig reduzierte. Der Rückgang an verfügbaren HDACs hatte die Konsequenz, dass mit dem Protein p21 ein sogenannter Zellzyklusinhibitor stärker in den Zellen produziert wurde. Diese Dynamik konnten die Forschenden auch im Mausmodell bestätigen. „Die Regulation verlief völlig analog zu der, die wir im Killifischmodell gefunden hatten. Das lässt sogar den Schluss auf einen evolutionär konservierten Mechanismus des zellulären Alterns zu“, so Lagger.
Epigenetischer Hintergrund könnte Tür für Wirkstoffstrategie öffnen
Die Auswahl der HDACs und der bestätigte Zusammenhang mit dem Alterungsprozess sind außerdem interessant, da dies die epigenetische Regulation des Zellzyklus betrifft. „Bei epigenetischen Veränderungen handelt es sich nicht um irreversible Mutationen, die Einfluss nehmen. Sie sind im Gegensatz zu direkten Veränderungen des Codes des Erbguts umkehrbar. Das könnte ein Ansatz für die Entwicklung von Wirkstoffen sein, die etwa den von uns gezeigten Mechanismus gezielt aufhalten können“, schließt Lagger.