06.05.2020: Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Form von Blutkrebs, die Kinder und Erwachsene betrifft. In Fällen mit besonders schlechter Prognose wird dieser Krebs durch onkogene Fusionsproteine ausgelöst, an deren Bildung das Gen Nucleoporin 98 (NUP98) beteiligt ist. Eine soeben in der renommierten Fachzeitschrift „Blood“ veröffentlichte Studie der Vetmeduni Vienna präsentiert nun einen neuen therapeutischen Ansatz zur Bekämpfung dieser Krankheit. Demnach wirken für andere Krebsarten bereits zugelassene Therapeutika auch bei dieser Form von AML.

Genetische Umlagerungen, an denen das NUP98-Gen beteiligt ist, sind seltene genetische Ereignisse, die aber bei AML immer wieder auftreten und mit einer besonders schlechten Prognose verbunden sind – und zwar ganz besonders, wenn dieser Vorgang bei Kindern und Jugendlichen auftritt. In einer Kooperation des Instituts für Biochemie und des Instituts für Pharmakologie der Vetmeduni Vienna konnten nun unter Beteiligung internationaler Forschungsgruppen erstmals Gene identifiziert werden, die direkt durch NUP98-Fusionsproteine aktiviert werden.

Nachahmung von AML im Mausmodell

Zur Untersuchung der molekularen Mechanismen von NUP98-Fusionsproteinen entwickelte Johannes Schmöllerl, Erstautor der Studie und Mitglied des Forschungsteams am Institut für Biochemie der Vetmeduni Vienna, neuartige Mausmodelle, die den seltenen Blutkrebs AML nachahmen. Zu diesem Zweck arbeitete er mit Ines Barbosa aus der Gruppe von Johannes Zuber am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) des Vienna BioCenter zusammen. „Dank dieser neuen Modellsysteme konnten wir die Krankheit in einem bisher nicht möglichen Ausmaß molekular untersuchen. Darüber hinaus konnten wir neue experimentelle Therapien testen, die in der Klinik dringend benötigt werden“, sagt Johannes Schmöllerl.

Für andere Krebsarten zugelassene Therapeutika wirken auch bei AML

„Als wir die aus den Maus-Modellen erhaltenen Daten analysierten, stellten wir fest, dass diese Onkogene die Expression des Enzyms CDK6 direkt aktivieren. Das ist deshalb bemerkenswert, da direkt auf CDK6 wirkende molekulare Inhibitoren bereits in der Klinik zur Therapie anderer Krebsarten eingesetzt werden“, erklärt Florian Grebien, Hauptautor der Studie und Leiter des Instituts für Medizinische Biochemie der Vetmeduni Vienna.

Um vor diesem Hintergrund eines neuen Therapieansatzes CDK6 genauer zu untersuchen, arbeitete das Forschungsteam mit der Gruppe um Veronika Sexl vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna zusammen. Gemeinsam fanden sie heraus, dass eine CDK6-Hemmung auf von PatientInnen stammende Leukämiezellen mit NUP98-Fusionsproteinen sehr stark wirkt. Im Mausmodell der NUP98-Fusionsleukämie verbesserte die Behandlung mit CDK6-Inhibitoren das Überleben der Versuchstiere signifikant. Weitere klinische Studien sind nun erforderlich, um die Wirksamkeit einer gezielten CDK6-Hemmung bei an AML erkrankten Menschen zu bestätigen.

AML: Krebserkrankung mit schlechter Prognose

Genetische Veränderungen unter Beteiligung des NUP98-Gens treten bei AML immer wieder auf und sind besonders bei jungen PatientInnen mit einer schlechten Prognose verbunden. Aufgrund großer Chromosomenaberrationen wird ein Teil des NUP98-Gens mit anderen Genen auf verschiedenen Chromosomen fusioniert, was zur Expression neuer chimärer Proteine führt. Diese sogenannten Fusionsproteine existieren in gesunden Zellen normalerweise nicht und wirken – so auch bei AML – oft als starke onkogene Treiber. Da jedoch keine menschlichen Zelllinien existieren, die zur Untersuchung von NUP98-Fusionsproteinen verwendet werden können, waren die molekularen Details, wie NUP98-Fusionsproteine zu Leukämie führen, bisher unbekannt. Der vorliegenden Studie gelang es nun hier erstmals Licht ins Dunkel zu bringen und einen wesentlichen Beitrag zur Entstehung und Therapie von AML zu leisten.

Der Artikel „CDK6 is an essential direct target of NUP98-fusion proteins in acute myeloid leukemia“ von Johannes Schmöllerl, Inês Amorim Monteiro Barbosa, Thomas Eder, Tania Brandstoetter, Luisa Schmidt, Barbara Maurer, Selina Troester, Ha Thi Thanh Pham, Mohanty Sagarajit, Jessica Ebner, Gabriele Manhart, Ezgi Aslan, Stefan Terlecki-Zaniewicz, Christa Van der Veen, Gregor Hoermann, Nicolas Duployez, Arnaud Petit, Helene Lapillonne, Alexandre Puissant, Raphael Itzykson, Richard Moriggl, Michael Heuser, Roland Meisel, Peter Valent, Veronika Sexl, Johannes Zuber und Florian Grebien wurde in Blood veröffentlicht.